乳腺癌免疫治療有點“冷”

腫瘤的免疫治療在近兩年已經成為最炙手可熱的研究領域,特別是針對PD-1/PD-L1的免疫檢驗點抑製劑的臨床試驗可謂遍地開花,而相比之下,乳腺癌的免疫檢查點阻斷研究顯得有些“冷”。在FDA登記的眾多免疫檢查點抑製劑臨床試驗中涵蓋黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、腎細胞癌等癌種。而由於乳腺癌在目前使用內分泌、化療、靶向治療已經取得了令人滿意的成果,在免疫治療上稍顯滯後。那麼,免疫治療還能否為攻剋乳腺癌創造更多可能?在剛剛結束的解放軍總醫院腫瘤國際高峰論壇上,解放軍總醫院腫瘤內科主任焦順昌教授對乳腺癌免疫治療的現狀進行了分析,並針對不同分子分型的乳腺癌進行了詳細的解讀。        

01

ER+乳腺癌屬於“冷腫瘤”

2017ASCO會議中報道的一組資料顯示,ER+的轉移性乳腺癌使用PD-1單抗,ORR僅為6-12%。焦教授介紹,ER+陽性乳腺癌可被列為“冷腫瘤”。所謂“冷腫瘤”,在腫瘤周圍既缺乏一定數量的免疫細胞也缺乏相應的炎性細胞。究其原因,“冷腫瘤”所提供的免疫原性較強的抗原較少。即便是突變負荷較重的腫瘤,其抗原也不一定呈現強免疫原性。


如何將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”?關鍵是要透過一系列藥物的作用,令T細胞浸潤到腫瘤細胞周圍。例如,在ER+乳腺癌接受內分泌治療耐藥後,使用CDK4/6抑製劑可令腫瘤細胞產生的CCL5等趨化因子表達上調,招募T 細胞等具有抗腫瘤活性的免疫細胞浸潤到腫瘤組織中,腫瘤細胞釋放的抗原將重新激活抗腫瘤免疫反應。在這個基礎上,輔以PD-1單抗有望加強腫瘤殺傷效應。另外c-MET-RAS訊號的異常激活也是乳腺癌內分泌治療耐藥的重要原因,使用c-MET抑製劑後也可增加T細胞在腫瘤組織中的浸潤,再配合免疫檢查點單抗/抑製劑,可以提升免疫治療的敏感性。


對於ER+的乳腺癌,焦教授檢討道,此類癌細胞使用PD-1單抗療效不理想;在進行內分泌治療後突變負荷增加,但使用PD-1/PD-L1單抗仍不理想,可先進行相應的分子靶向治療,免疫治療敏感性可得到提升。相關的臨床研究還在進行中。


02

HER2+乳腺癌存在預存免疫


曲妥珠單抗作為HER2+乳腺癌患者的一線用藥,其療效已經得到廣泛認可,研究人員圍繞赫賽汀的抗腫瘤機制進行了深入的分析,除了HER2受體阻斷引發的細胞增殖抑制外,ADCC效應是也該藥物取得理想療效的重要因素之一。因為,這類患者在使用曲妥珠單抗後會產生免疫學後效應,有助於長期生存。研究者在HER2陽性腫瘤切片中也觀察到了T細胞高度浸潤的現象。另有研究發現,早期HER2+乳腺癌患者腫瘤組織中CD3+的T細胞數量較多,而晚期患者相對較少,總體上淋巴浸潤減弱、免疫抑制增強,提示HER2+的患者早期免疫系統比較健全,應儘早進行免疫治療。


焦教授解釋,HER2+的乳腺癌存在預存免疫,即淋巴細胞浸潤過程中就已經產生了腫瘤免疫效應,其原因是HER2+的乳腺癌細胞可以釋放大量的免疫原性較強的抗原(HER2+乳腺癌可被視為“熱腫瘤”),預存免疫是PD-1單抗發揮作用的一個基礎。在一些臨床研究中,PD-1單抗與HER抗體聯合使用也的確在HER2+的乳腺癌治療中取得了良好的療效(參見HERA研究)。因此,HER2靶向治療與PD-1單抗免疫治療可以相互促進,具有免疫協同效應。


03

TNBC乳腺癌存在預存免疫


TNBC(三陰性乳腺癌)是一類低分化、高侵襲的特殊類型乳腺癌。TNBC存在較高的突變負荷,與受體相關的細胞增殖訊號出現了很多異常,根據高突變的特性,有人推測其免疫治療的效果相對樂觀。從已有的研究資料來看,TNBC的PD-1單抗治療OR接近20%,與HER2+相近,顯著優於ER+乳腺癌。對於淋巴細胞浸潤較多的患者,也應儘早接受免疫治療。但是免疫治療應持續多久、間隔多久,應有相應的指標作為參考。焦教授指出,對於TCR的檢測極為關鍵,TCR中針對特定抗原的CDR高頻克隆是腫瘤免疫有效性的重要特征。而PD-1聯合化療方案中,藥物的使用順序也對療效產生決定性作用,通常在化療5-7天后,腫瘤細胞大量死亡,並釋放大量抗原,此時再使用PD-1單抗才是適宜的時機。目前PD-1用於新輔助治療的研究正在進行中,用藥的順序和方案正在探討中。


綜上,對於ER+的乳腺癌患者,應首先進行內分泌治療,後續進行免疫治療,當患者對內分泌治療耐藥後,應在採用分子靶向治療和化療之後再進行免疫治療;對於HER2陽性的患者,應儘早進行免疫治療,PD-1單抗可與曲妥珠單抗同步或序貫治療;對於TNBC, 免疫治療可儘早治療,也可與化療、分子靶向藥物同步,而用藥的時機應有相應的TCR指標作為參考。


免疫治療在乳腺癌的研究雖然有些滯後,但對多種類型的患者均有望延長生存期,更加精準的人群定位、更合理的用藥次序是取得理想療效的關鍵。相信隨著更多免疫治療新藥物的誕生,乳腺癌免疫治療的研究與應用會持續升溫,優化的方案會將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”,而免疫治療也將成為乳腺癌臨床研究的新熱點。


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